导语：专项能力提升建设，让更多人知道小胖威利综合征
撰文|芦苇
小胖威利综合征，医学名称为普瑞德-威利综合征(Prader-Willi综合征)，患者在婴儿期喂养困难，肌张力低下，发育迟缓，极容易被误诊为脑瘫。之后没有饱腹感，体重迅速增加，肥胖带来的并发症十分严重，若不及时控制，患者或许活不过20岁。
一直以来，小胖威利罕见病患者面临着“确诊难”“治疗难”“用药贵”等难题，甚至笔者在调查过程中，不少三甲医院的医师从未听说过这个疾病。要想攻破这个难关，提升更多医务工作者诊疗能力事半功倍。
近日，在河南省儿童医院，五名专家针对小胖威利综合征患者的基因风险评估、发病原因、干预措施等进行了专题讲解，现场一百多名来自全国各医院的医师、护师等聆听了相关知识。
通过基因检测，可轻松“识别”小胖威利
小胖威利综合征，没有已知的病因，可发生在任何家庭，无法预防。发病率为1/30000―1/10000，暂时没有根治性的治疗方法。随着基因检测的普及，该病可以通过基因检测等手段进行筛查、诊断。
基因检测是诊断小胖威利综合征的首选策略，通过基因诊断可确定其遗传机制，从而辅助临床确诊。会议上，哈佛医学院波士顿儿童医院沈亦平教授详细阐述了遗传学的概念、基因组医学时代的矮小症评估、矮小症的病因、基因对身高影响的可能机制，强调了基因与矮小症之间的关系。他结合国外先进经验，分享了自己对人类身高的决定性因素及优化策略的看法，提出要对矮小症患者治疗防护中的角色进行建立，发挥专业人士的作用。“我们要区别于传统的概念，要与时俱进”，沈亦平博士倡导中国人自己统计研究自己的数据，才能更精确、更适合。
通过早期诊断和干预，可避免小胖威利患者陷入致命性肥胖。遗憾的是，目前该病的误诊率高达90%以上。小胖威利罕见病关爱中心理事长林晓静介绍，据估算，我国小胖威利患者高达10万人，但治疗率并不高。
资料显示，小胖威利综合症是一种复杂的因特定染色体区域内遗传物质改变所导致的疾病。由于下丘脑功能失调，患儿一般自2岁左右开始出现不可抗拒的食欲亢进和强烈的索食行为，从而导致严重肥胖，容易引起一系列并发症。
为了让更多患者能够被医师早期发现，近年来，林晓静理事长在国内东奔西走，联系到数十名国内外内分泌、遗传学专家作为医学顾问，并链接多个医院开展医师培训，旨在提升基层医生对罕见病小胖威利综合征的诊疗能力，解决患儿家庭长期异地求医之艰辛，减少疾病带给患儿的负面影响。
数据显示，全球罕见病已经超过7000种，中国估算有2000万名患者。罕见病发病情况复杂，超过80%的罕见病患者是由遗传物质的改变造成的，而仅有5%的罕见病存在对症治疗或者完全治愈的手段。及时准确的诊断对罕见病患者获得针对性的治疗和生育干预指导至关重要。
事实上，早在2019年2月，国家卫健委印发了《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，遴选了罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的三百多家医院组建了全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，以发挥优质医疗资源辐射带动作用。
营养干预对于小胖威利很重要
资料显示，肥胖与机体对食欲的调节紊乱密切相关，下丘脑正是接受、整合与发放食欲调节信号、维持体重稳定的重要中枢。中枢神经系统或外周组织产生的具有促/抑食欲作用的神经内分泌因子，在下丘脑形成复杂的食欲调节网络和相互投射的神经环路，对体重和食欲进行精确的调控。在长期进化过程中形成的食欲调节系统是一种更有利于能量代谢正平衡的系统，食欲调节网络中各组分的轻微失常将导致肥胖。
河南省郑州市儿童医院神经遗传代谢科李东晓医生以“小胖威利贪食的多原因及研究进展”为主题，介绍了小胖威利综合征相关内容，并对食欲调控机制进行了详细讲解。她指出，关于小胖威利综合征贪食的机制尚不十分清楚，目前认为下丘脑黑素皮质素系统及大脑奖赏、边缘区域功能异常为主要原因。
她说，小胖威利综合征患儿在0至9个月症状表现为肌张力低下、喂养困难;9个月至25个月时喂养困难症状逐渐消失，基本按生长曲线生长发育;25个月至4.5岁时，通常表现为体质量增长，但食欲方面尚可控制;4.5岁至8岁时多数患者会出现体质量增加伴食欲大增;8岁至30岁患者表现为食欲亢进、患者感觉不到饱;超过30岁的患者食欲开始改善，不在贪得无厌。
李东晓指出，对于小胖威利贪食/肥胖的治疗必须从多个方向进行，比如营养干预、运动、生长激素、新型药物。其中饮食干预是小胖威利综合征最重要的干预治疗方法。目前针对贪食和肥胖的药物治疗取得了巨大进展，但需要更多有力证据。
早期治疗可改善预后
河南科技大学第一附属医院副院长娄丹在“小胖威利综合征应用生长激素治疗监测”一题中，首先分享了一个小胖威利综合征患者案例，详细介绍了该患儿的入院诊断(糖尿病并酮症酸中毒、小胖威利综合征、肥胖症、隐睾、上呼吸道感染)、治疗经过、病因。也向大家分享了小胖威利各生长阶段的临床特诊、并发症的相关研究，她说，“小胖威利患儿的热量摄入只需要同龄儿童的50%-80%，饮食行为与营养管理是十分重要的”。
娄丹介绍，小胖威利综合征并发症包括睡眠呼吸障碍、肥胖、骨骼异常、行为及情绪问题等，其中患者肥胖并发症的发生率高达82%至98%。她说，目前小胖威利综合征主要遗传类型包括3类：
①父源染色体15q11.2-q13印记区域的基因表达缺陷(80%);
②母源性15号染色体单亲二倍体，即有2条母源性15号染色体，而没有父源染色体;
③较罕见的是印记基因缺陷及基因突变，如父源性15号染色体印记缺陷约占1%至3%。
娄丹表示，小胖微利综合征的早期治疗可改善预后，对于确诊的患者，给予相对应、多系统的全面治疗和综合管理，建议对饮食进行严格管理，并进行适量的运动。目前生长激素疗法已被证实有一定的治疗效果，医师要注意应用生长激素治疗的禁忌症，并密切监测治疗过程中出现的不良反应。
PWS 性腺发育不良的原因及干预
河南省郑州市儿童医院内分泌遗传代谢科主任卫海燕担任本次会议主席，也参与到了讨论中，她着重在小胖威利性腺发育不良的原因及干预方面做出了详细介绍。小胖威利性腺发育现状及其治疗方法被许多小胖家庭关注，卫海燕主任认为，针对小胖威利综合征，小青春期治疗应该被重视，男性和女性小胖威利性腺功能特点及治疗要分开认识，并且正确认识到性早熟与小胖威利之间的关系。
她说，1956年小胖威利综合征被首次报道，发病率公开资料不一，预计全球患者有40万左右，中国这类患者大约有5万至10万之间。患者在临床上的主要特征包括智力发育迟滞、营养障碍、行为异常、矮身材、性发育不良、特殊面容、肥胖等。
“性腺功能减退是小胖威利综合征主要表现之一”。卫海燕介绍，内外生殖器功能发育不良和青春期发育早期停止是PWS的主要特征，但性腺功能减退的严重程度不同，多数是下丘脑功能缺陷及性腺原发缺陷双重因素一混合型性腺功能减退。部分患儿无青春期发育，有些患儿可能出现性腺发育延迟或停滞，出生时可能会检测到不同程度的生殖器发育不全，女性可能有小阴唇或阴蒂发育不良，男性通常患有单侧或双侧隐睾丸、阴囊发育不良、小阴茎等。
小青春期治疗方面，卫海燕强调，在2014年美国泌尿外科学会共识推荐此类患者采用手术疗法，合适的手术时机为2岁以内，近端型隐睾以手术治疗为主。由于小胖威利患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾，推荐可先试用hCG治疗。
有规则的呵护患儿
河南中医药大学第一附属医院廉文君医生对小胖威利认知行为特征及干预进行了讲解。她解释了小胖威利患儿日常爱争辩、思维僵化、缺乏灵活性，易怒固执、突然脾气爆发这些情绪问题产生的原因，也分享了如何有针对性的干预。
廉文君说，智力障碍占到小胖威利的大部分，只有5%智商在正常范围，多数患者存在轻度、中度智力障碍。精神行为方面，患者从2岁开始随着食欲的增加，情绪与行为问题出现，88%的患者表现出脾气爆发，64%的患者会出现抓挠皮肤等自残行为。分享过程中，她介绍了情绪的生理机制、小胖威利患者的发病机制等。
“小胖威利患者通常存在焦虑、固执冲动、难以适应变化等情况，他们需要家长和社会给予其爱的滋养、有规则的呵护!”廉文君说，家长可以为孩子建立起规则和界限、创造平静的氛围、增加亲子时间、做好家长的情绪管理、增进儿童社交行为，这样有助于孩子的身心健康。
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